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Brasil é pioneiro na utilização de teste inovador para diagnóstico da Esclerose Múltipla

O Brasil é o primeiro país da América Latina a utilizar o teste Freelite® Mx para auxiliar no difícil diagnóstico da Esclerose Múltipla (EM). Inovador, o Freelite® Mx faz a quantificação das cadeias leves livres kappa e lambda no Líquido Cefalorraquidiano (LCR), o líquor. Diversos estudos – nacionais e internacionais – têm comprovado a importância da utilização inovadora deste teste para o diagnóstico da doença.

A EM é uma doença bastante heterogênea e de etiologia ainda desconhecida. A preocupação com uma doença crônica, potencialmente incapacitante e séria como esta é grande, especialmente porque não existe um teste único e específico para o seu diagnóstico. Diante desse desafio, médicos utilizam diversos exames para, antes de tudo, afastar a possibilidade de outras doenças como, por exemplo, infecções ou tumores.

A lista inclui exames de sangue, ressonância magnética para documentar a presença de lesões desmielinizantes, evidência clínica, observando os sintomas físicos e o histórico do paciente, e a análise do líquor, coletado por meio da punção lombar, para a busca de níveis anormais de imunoglobulinas no líquor (imunoglobulinas intratecais), que podem ser indicativos de EM.

Isso porque a principal patologia da Esclerose Múltipla reside nas anormalidades do sistema imunológico celular e humoral, portanto, o líquor desempenha um papel fundamental na identificação da síntese intratecal de imunoglobulinas

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As diretrizes mais recentes para o diagnóstico da EM, publicadas por McDonald e sua equipe no final de 2017¹, destacam a importância da realização de exames no líquor para detectar imunoglobulinas intratecais com o objetivo de se aumentar a velocidade do diagnóstico, sem que a precisão seja prejudicada.

Nesse sentido, os clássicos critérios de McDonald validaram a presença de bandas oligoclonais (BOC) como biomarcador para o diagnóstico precoce de EM, justamente determinando a síntese intratecal de IgG. No entanto, o teste de BOC não é quantitativo, é  parcialmente automatizado, demorado e subjetivo. A interpretação pode ser difícil e nem sempre trará um resultado tão conclusivo.

Além disso, a doença não se manifesta igualmente em todas as pessoas. Nos EUA e na Europa, 95% dos pacientes com EM possuem bandas oligoclonais no líquor, já no Brasil esse índice cai para 80% em média. Mas algumas pesquisas indicam uma porcentagem ainda menor. 

Em 2009, o Dr. Paulo Diniz da Gama demonstrou, primeiramente em sua tese de Doutorado, que a frequência de BOC em pacientes com EM foi de 54,4%, sendo menor do que quando comparada com outras taxas de estudos realizados em cidades de diferentes países². 

A baixa porcentagem também pode ser devido à baixa prevalência da doença na região estudada, mas não exclui o fato de que a EM pode ter sido subdiagnosticada pela falta de outros exames mais sensíveis. Ou seja, existe uma grande parte de pacientes que podem ser testados utilizando o Freelite® Mx para corroborar os dados previamente demonstrados, agregar valor ao diagnóstico e, possivelmente, ao acompanhamento da evolução da doença.

Pesquisas científicas

Diversas pesquisas realizadas em todo o mundo têm confirmado a relevância do Freelite® Mx como exame complementar no processo de diagnóstico da Esclerose Múltipla. Atualmente, a Binding Site apoia mais de 30 estudos específicos para o líquor em diversos países, inclusive no Brasil.

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Alguns têm sido amplamente divulgados, como é o caso do estudo intitulado “Cerebrospinal fluid kappa and lambda free light chains in oligoclonal band-negative patients with suspected multiple sclerosis”³ (Cadeias leves livres kappa e lambda do líquido cefalorraquidiano em pacientes com bandas oligoclonais negativas e suspeita de Esclerose Múltipla).

Publicado no PubMed, o estudo apontou que 25% dos pacientes que não tinham sido diagnosticados com Esclerose Múltipla pelo exame de bandas oligoclonais, tiveram o diagnóstico concluído com o uso do Freelite® Mx.

A pesquisa procurou determinar o valor adicional do índice kappa em um grupo de pacientes BOC-negativos com suspeita de EM e, para tanto, analisou as cadeias leves livres kappa e lambda do líquor nesses pacientes. O que se observou foi que o Freelite® Mx é um biomarcador mais sensível da síntese de IgG intratecal em comparação com as bandas oligoclonais. 

Com isso, além de direcionar o diagnóstico, o teste ainda permite uma quantificação que facilita a vida do médico, já que ele consegue avaliar a resposta ao tratamento e fazer um prognóstico com mais assertividade.

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Além do Brasil, outros países como França, Itália, Bélgica, Ibéria, Argentina, Países Baixos e Luxemburgo já têm utilizado o exame Freelite® Mx em suas rotinas para auxiliar no diagnóstico da Esclerose Múltipla. 

O desafio e a importância de diagnosticar a Esclerose Múltipla precocemente

Na grande maioria dos casos de EM, o paciente apresenta, inicialmente, um único episódio de sintomas, que logo se resolve. Por exemplo, a desmielinização do nervo óptico manifesta-se em visão turva em um olho e desaparece após 24 horas. Neste ponto, o paciente ainda não atingiu os critérios de diagnóstico para EM, este é um fato isolado, denominado Síndrome Clinicamente Isolada (CIS).

A CIS pode ser um indicador de Esclerose Múltipla, mas não se sabe se o paciente continuará a desenvolver a doença. Contudo, o indíce é alto: 85% dos pacientes com EM, inicialmente, apresentam CIS, mas nem todos os pacientes com CIS desenvolverão EM.De fato, o episódio da CIS desaparece em cerca 40% dos casos. Os pacientes não apresentam mais sintomas e ficam com incapacidade mínima ou nula após 20 anos de acompanhamento. No entanto, 60% dos pacientes irão desenvolver a EM, portanto, o desafio é identificar aqueles com maior risco. ⁴

Existem três tipos de classificação para a EM:

  1. Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente (EMRR), caracterizada por um ciclo de crise aguda e estados estáveis, sem deficiência alguma, sendo este o diagnóstico da maioria dos pacientes com a doença.
  2. Esclerose Múltipla Primária Progressiva (EMPP), caracterizada pelo aumento imediato e regular da incapacidade, sendo o diagnóstico de 15% dos pacientes.
  3. Esclerose Múltipla Secundária Progressiva (EMSR), que é uma piora da EMRR, e ocorre quando a incapacidade aumenta regularmente. Cerca de 80% dos pacientes com a Remitente-Recorrente evoluem para  a Secundária Progressiva;

Diagnosticar a Esclerose Múltipla ou identificar aqueles pacientes com maior risco de desenvolvê-la é fundamental, já que permite à equipe médica traçar as melhores estratégias de tratamento e acompanhamento da doença, garantindo mais qualidade de vida para os pacientes, que é o que todos visamos.

Conscientização – uma data simbólica, uma ação necessária

Não foi à toa que a Esclerose Múltipla ganhou uma data especial em que se torna o centro das atenções na mídia. Celebrado em 30 de agosto, o Dia Nacional de Conscientização Sobre a Esclerose Múltipla tem o objetivo de aumentar a visibilidade da doença e alertar a população para a importância do diagnóstico precoce e do tratamento adequado.

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A Binding Site também aderiu a essa bandeira e no Agosto Laranja, em que se discutem as questões relacionadas à doença, a empresa decidiu despertar a curiosidade das pessoas hasteando um pano cor de laranja em seu prédio espelhado.

Além disso, a empresa publicou diversos artigos em seu blog, chamando a atenção para a questão da Esclerose Múltipla.

Desde que nasceu, em Birmingham, na Inglaterra, a Binding Site tem o compromisso de melhorar a vida dos pacientes do mundo todo, através da educação, colaboração e inovação.

Ao unir-se às associações que lutam pelos pacientes de Esclerose Múltipla, a Binding Site cumpre seu papel, reforçando o seu comprometimento em desenvolver e disponibilizar produtos que possam efetivamente contribuir com a vida dos pacientes, como é o caso do exame Freelite® Mx, específico para o líquor.

As cadeias leves livres e o Exame  Freelite® Mx

A quantificação das imunoglobulinas intratecais, atualmente, é feita através do exame para detecção de bandas oligoclonais, índice de IgG e quantificação das cadeias leves livres com a utilização do Freelite®.

As cadeias leves livres, embora muito menores do que as imunoglobulinas intactas, são mantidas a uma porcentagem <3% da concentração do sangue (k = 2,5%, L = 1,4%). Por esse motivo, ainda é necessária a realização de exames especializados para a detecção de imunoglobulinas intratecais.

O índice de IgG é o quociente de IgG dividido pelo da albumina. Mais especificamente, o quociente de IgG é a concentração de IgG no líquor dividida pela concentração de IgG no soro. 

E, ainda, o quociente de albumina é a concentração de albumina no líquor dividida pela concentração de albumina no soro. A quantificação da albumina também é utilizada para auxiliar na correção da função da barreira hematoencefálica; a mesma não é sintetizada pelo sistema nervoso central, mas sim pelo fígado. Em indivíduos saudáveis, uma quantidade muito pequena de albumina consegue ultrapassar a barreira para o líquor.

A análise do líquor tem um forte potencial como fonte de biomarcadores para doenças neurodegenerativas, pois oferece a oportunidade de uma avaliação dos processos inflamatórios do SNC.⁵⁻⁶ Nos últimos anos, a literatura tem demonstrado fortemente a importância de se utilizar um biomarcador mais sensível e específico para essas condições.

Em 2001, foi aprovado o exame Freelite® (Binding Site, Birmingham – UK) para detecção de cadeias leves livres kappa e lambda no soro. Mais de 3.000 publicações em todo o mundo demonstraram a importância de sua utilização junto aos exames tradicionais laboratoriais. 

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O Freelite® é utilizado para auxiliar no diagnóstico e monitoramento de Mieloma Múltiplo, Amiloidose e outras Gamopatias Monoclonais. Após diversos estudos científicos com comprovação na rotina clínica⁷⁻¹³, em 2006 o teste foi desenvolvido para também ser utilizado especificamente em amostras de líquor.

Em 2008, Presslauer e colaboradores¹⁴ compararam as concentrações de kappa e lambda no líquor utilizando o Freelite® em pacientes com Esclerose Múltipla, Síndrome Clinicamente Isolada (CIS) e outras doenças neurológicas inflamatórias – incluindo meningite/encefalite, Síndrome de Guillain-Barré, Neuroborreliose, Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica, além de indivíduos saudáveis como grupo de controle.

Os resultados desse estudo demonstraram que no grupo de pacientes com meningite/encefalite e CIS, as concentrações de cadeias leves livres kappa estavam muito altas (25 vezes maior em comparação ao grupo de controle para pacientes com EM). Assim, foi observado que o aumento nas concentrações demonstrava importantes resultados, apresentando-se de modo mais sensível e específico.

Outros trabalhos vieram ao longo do tempo, e esse mesmo grupo de pesquisadores seguiu com as avaliações, publicando novos dados em 2014¹⁵, quando estudaram mais especificamente a maneira como o Freelite® e o índice das cadeias leves livres poderiam ser utilizados para complementar o diagnóstico.

As diversas pesquisas realizadas em diferentes instituições pelo mundo têm chegado a resultados semelhantes, comprovando a importância da utilização do exame Freelite® Mx para complementar o diagnóstico da Esclerose Múltipla.

Se utilizado junto aos outros testes já preconizados e recomendados pelas diretrizes, o exame Freelite® Mx pode auxiliar na identificação de cadeias leves livres intratecal em pacientes com Esclerose Múltipla, cujos exames para detecção de BOC foram negativos. Pode ajudar ainda, a diferenciar entre Esclerose Múltipla e outras doenças do sistema nervoso central e periférico, além de auxiliar na previsão da conversão de CIS em Esclerose Múltipla ativa.

Ao longo dos anos, outros trabalhos demonstraram a importância da utilização do índice kappa e, recentemente, o trabalho de um grupo espanhol confirmou os dados vistos até o momento.

O objetivo deste estudo realizado com Sanz Diaz e col. foi avaliar os resultados das cadeias leves livres kappa e do índice kappa para diagnóstico diferencial de EM em uma coorte de pacientes do Hospital Nossa Senhora da Candelária,  nas Ilhas Canárias. 

Em resumo, o protocolo proposto foi exatamente a utilização desses parâmetros para triagem da síntese de imunoglobulinas intratecais e determinação das amostras que realmente deveriam ser submetidas à realização das BOC, garantindo um desempenho diagnóstico excelente e econômico com base em uma técnica padronizada e disponível globalmente.¹⁶

REFERÊNCIAS:

  1. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald
    criteria. Lancet Neurol. 2018;17(2):162–173.
  2. Paulo Diniz da Gama, Estudo de Bandas Oligoclonais restritas ao líquido cefalorraquidiano em pacientes
    com esclerose múltipla na cidade de São Paulo. Tese de Doutorado, 2009.
  3. Ferraro D, Trovati A, Bedin R, Natali P, Franciotta D, Santangelo M, et al. Cerebrospinal fluid kappa and
    lambda free light chains in oligoclonal band-negative patients with suspected multiple sclerosis. Eur J Neurol
    2020;27:461-7.
  4. Disanto Neurology 2012;78:823-32.
  5. Gastaldi M, Zardini E, Franciotta D. An update on the use of cerebrospinal fluid analysis as a diagnostic
    tool in multiple sclerosis. Expert Rev Mol Diagn. 2017;17(1):31–46.
  6. Agnello L, Bivona G, Novo G, et al. Heart-type fatty acid binding protein is a sensitive biomarker for early
    AMI detection in troponin negative.
  7. Dispenzieri A, et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis
    in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009; 23:215-224.
  8. Katzmann JA, et al. Screening panels for detection of monoclonal gammopathies. Clin Chem 2009; 55:1517-1522.
  9. Abraham RS, et al. Correlation of serum immunoglobulin free light chain quantification with urinary Bence Jones protein in light chain myeloma. Clin Chem 2002; 48:655-667.
  10. Bradwell AR, et al. Serum test for assessment of patients with Bence Jones myeloma. Lancet 2003; 361:489-491.
  11. Drayson M, et al. Serum free light-chain measurements for identifying and monitoring patients with nonsecretory multiple myeloma. Blood 2001; 97:2900-2902.
  12. Rajkumar, Lancet Oncology 2014.
  13. Rajkumar, Lancet Oncology 2016.
  14. Presslauer, J Neurology, 2018.
  15. Presslauer, Plos One, 2014.
  16. Evaluation of Kappa Index as a Tool in the Diagnosis of Multiple Sclerosis: Implementation in Routine Screening. Procedure Carmen Teresa Sanz Diaz 1*, Silvia de las Heras Flórez 1, Mercedes Carretero Perez 1, Miguel Ángel Hernández Pérez 2 and Vicente Martín García3 1 Clinical Analysis Laboratory, Hospital Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spain, 2 Neurology Department, Hospital Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spain, 3 Radiodiagnosis Department, Hospital Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spain. August 2021.